Modello di invasione lipidica. Un nuova teoria per spiegare la patogenesi della malattia di Alzheimer

Oggetto

La malattia di Alzheimer (AD) è causata da diversi problemi nel cervello, tra cui l’accumulo della proteina β‑amiloide (Aβ) e uno squilibrio nei grassi (lipidi), ma non è ancora chiaro come questi cambiamenti portino esattamente ai sintomi di perdita di memoria. Nonostante molti investimenti in cure mirate alla sola β‑amiloide, i risultati clinici sono stati modesti, il che fa pensare che siano coinvolti anche altri meccanismi.

Il modello della “invasione lipidica”, proposto dal Dr Jonathan Rudge (Università di Reading), suggerisce che, quando la barriera che separa il sangue dal cervello (barriera emato‑encefalica, BEE) si danneggia, il colesterolo “cattivo” (LDL) e gli acidi grassi liberi entrano più facilmente nel cervello. Questo ingresso anomalo può alterare il metabolismo delle cellule nervose, aumentare lo stress ossidativo e l’infiammazione, favorendo così i danni tipici dell’AD. La BEE si indebolisce con l’età (il principale fattore di rischio per la forma più comune di Alzheimer) e viene ulteriormente danneggiata da alcol, fumo, pressione alta, traumi cranici e da alcune varianti genetiche come l’APOE ε4, fattori di rischio per la AD.

L’ippocampo, una regione del cervello chiave per la memoria e l’orientamento nello spazio, è tra le prime aree a funzionare male nell’AD, sia nelle persone sia nei modelli animali. Tuttavia, non è ancora chiaro in che modo i fattori di rischio dell’AD a esordio tardivo provochino, passo dopo passo, questi cambiamenti nelle cellule nervose prima che inizi la vera e propria neurodegenerazione.

Il progetto proposto vuole mettere alla prova il modello di invasione lipidica combinando:

1. studi su tessuti cerebrali di topo e su “mini‑cervelli” umani in laboratorio per vedere come Aβ e LDL modificano l’eccitabilità e la comunicazione tra neuroni;
2. analisi dei cambiamenti nella barriera sangue‑cervello, nelle proteine amiloidi, nel colesterolo e nei geni coinvolti.

In questo modo si punta a capire se intervenire sul metabolismo e sul trasporto dei lipidi possa aiutare a prevenire o rallentare il declino cognitivo nell’AD.

Obiettivi

Valutare l’effetto dei lipidi sulla funzione neuronale nel topo e nell’uomo.

IPOTESI
1) Ipotizziamo che il colesterolo LDL porti all’attivazione della via amiloidogenica e all’alterazione associata della funzione neurofisiologica e sinaptica dei neuroni ippocampali piramidali CA1.
Livelli patologici di colesterolo LDL:

1. causeranno compromissione sinaptica e alterazioni intrinseche dell’eccitabilità nei neuroni piramidali CA1
2. aumenteranno l’elaborazione di Aβ, portando al suo accumulo
3. aumenteranno la presenza di goccioline lipidiche nelle cellule gliali
4. diminuiscono gli ormoni neurosteroidi legati al sesso, il 17β-estradiolo e il testosterone

2) Analogamente, ipotizziamo che l’accumulo di Aβ (acuto o cronico) provochi un alterato metabolismo lipidico associato a disfunzione neuronale nei neuroni piramidali CA1.
La linea di topi knock-in APP NLGF mostra:

1. l’accumulo di specie amiloidi patogene a 18-22 mesi di età nell’ippocampo
2. un’alterazione sinaptica e un’alterazione dell’eccitabilità intrinseca nelle cellule piramidali CA1 a 18-22 mesi di età
3. alterazioni nel lipidoma a 18-22 mesi di età
4. Le stesse ipotesi testate in a-c verranno testate in topi sani di 6-12 settimane in cui le fettine di cervello saranno’ sottoposte ad incubazione per 2-5 ore con proteina β-amiloide.

3) I marcatori ematici di dislipidemia e l’integrita’ della BEE sono correlati alla funzionalita’ neuronale ed alla salute cognitiva della persona nella demenza Alzheimeriana e nel MCI. Le alterazioni funzionali osservate in neuroni murini sono replicabili in un sottocampione di neuroni umani pttenuti dal sangue di pazienti sammarinesi, in cui i monociti circolanti CD34+ sono convertiti in iPSCs e successivamente in neuroni del telencefalo.

Ogni ipotesi verrà testata indicativamente in un arco di 5 mesi.